這部《雄霸天下》的故事緊接《歲月風雲》展開。陸雲生(呂良偉 飾)場面做大,他為人重情義不計開銷導致入不敷出,遂計劃涉足銀行業,豈料上海各銀行家集體抗拒。陸請動古羽(苗僑偉 飾)協助,終令銀行家們低頭服輸……1937年,政府推行「新生活」運動,陸雲生放棄鴉片生意帶頭戒毒,結果險些喪命,不久盧溝橋事變爆發,陸雲生為支持抗戰捐贈戰機,卻仍沒有挽回上海淪陷的結局,是役更導致他眾多門生身亡。陸雲生為躲避日本人暫居香港,期間黃金榮(鄭則仕 飾)留滬裝傻;袁肅軍(徐錦江 飾)投靠日軍成為漢奸,陸雲生只得派出阿山(湯鎮業 飾)刺袁。
抗戰終於勝利,陸雲生有望成為上海市長,讓他頗感欣慰,但冷酷的現實是他已失去利用價值,一代梟雄在不屬於他的時代漸入窮途……