蜘蛛俠(托比'馬奎爾 Tobey Maguire 飾)在經歷了重重考驗之後,成為了人人敬仰的正義英雄,抱得美人歸。但是,光環下蜘蛛俠,也有自己的心病:他在第一集時放走了小偷導致最親愛的叔叔被小偷殺死,帕克一直耿耿於懷。
生活順意的帕克開始變得目中無人,當他再次抓到那個小偷時,殘忍地看著他從樓上摔下致死,過後才發現自己懲罰錯了人,真兇是“沙人”。當帕克將“沙人”殘忍殺死後,帕克心內的陰暗面漸漸在帕克的身體內占據了上風,蜘蛛俠最終演變成邪惡的“毒蜘蛛”!糟糕的是,帕克沒有察覺到自身的變化,帕克最終如何擺脫自身的邪惡?